瑞士孤儿药上市许可：简化程序与 TPA 第13条

简化上市许可程序实际简化了什么

简化程序改变的是证据要求和行政负担，而非法律标准。Swissmedic 仍必须确认已证明质量、安全性和疗效。变化在于，评估临床前和临床数据时会考虑疾病的罕见性，并且申请会获得优先处理。

TPLO 第24至26条规定了持有该状态的药品上市许可的具体条款。这些条款与规定该状态本身的 TPLO 第4至第7条结合解读，因此申请人需要在同一条例中适用两套相互关联的规则。

Swissmedic 如何评估证据

评估从与任何其他申请相同的三项标准开始：必须证明质量、安全性和疗效。随后，Swissmedic 会考虑患者人数较少以及实施具有足够统计效力的试验更加困难这一事实。在有合理依据的情况下，Swissmedic 可接受已发表结果替代完整试验文件；这属于对数据形式的让步，而非对科学实质的让步。

• 质量、安全性和疗效仍是法律测试标准，不会因该状态而免除。
• 在评价临床前和临床数据时，会考虑疾病的罕见性。
• 在有合理依据的情况下，已发表结果可以替代完整试验数据。
• 科学上不充分的档案不会因该状态而变得可接受。

实际后果是举证负担转向论证。申请人必须解释为何某一设计是唯一可行的设计、为何终点对该疾病具有意义，以及其所依赖的已发表证据为何足以支持所主张的适应症。

已在国外获准上市产品的 TPA 第13条路径

TPA 第13条是孤儿药的第二个杠杆。如果药品已在具有可比药品监管的国家获得上市许可，Swissmedic 会适当考虑为该上市许可进行的试验结果。相同的可比监管概念也支撑状态本身的认定路径。

TPA 第13条不会产生自动认可。Swissmedic 进行自己的评估，并决定外国结果应具有何种权重。因此，申请人应以能够让 Swissmedic 了解原始评估过程的形式提交外国档案，而不是仅提交外国决定的摘要。

同一概念也支持状态本身：如果某国具有同等药品监管，并在该国将产品认定为罕见病重要药品，则可替代瑞士患病率论证。两条 TPA 第13条路径属于相互独立的决定，并分别形成文件。

上市许可档案必须包含什么

上市许可档案是一套完整的质量、安全性和疗效档案，并应在了解疾病罕见性将被纳入考虑的情况下编制。如果产品依赖外国上市许可，则提交给该主管机关的材料及其评估应纳入档案，以便适用 TPA 第13条。

1. 确定或确认孤儿药状态，最好在根据 TPLO 第4条第3款提交上市许可申请之前或同时进行。
2. 汇编质量模块以及临床前和临床文件，并标明已发表结果替代完整试验数据的情况及其理由。
3. 如果产品已在国外获准上市，应包括提交给该主管机关的文件，以便 Swissmedic 根据 TPA 第13条考虑外国试验结果。
4. 准备德语、法语和意大利语版本的产品信息，用于上市许可决定。
5. 根据 TPA 第14条第1款 f 项和 TPLO 第24条的简化程序向 Swissmedic 提交申请，并申请优先审理。

优先审理适用于上市许可申请，因此档案在提交时应当完整。进入优先队列无法弥补缺失的模块，而导致时钟暂停的问题会削弱该状态原本 带来 的大部分益处。

适应症扩展与状态的归属

为已获授权的孤儿药增加适应症，会迫使申请人就其状态作出决定。如果新适应症本身符合孤儿药标准，申请人应在提交适应症扩展（作为II类重大变更）的同时，提交新的孤儿药状态申请。药品名称和授权编号可以保留，孤儿药状态也予以保留。

如果新适应症不符合相关标准，则有两种结果。产品要么失去孤儿药状态，要么针对非罕见适应症授权一种独立的新药品，而孤儿药产品继续因其罕见适应症保留该状态。

已获授权孤儿药的新剂型无需单独提交孤儿药状态申请。附函应引用现有状态。这样，剂型扩展可继续适用通常的变更框架，而无需重新进行罕见性评估。

费用以及该状态不涵盖的内容

费用减免的范围比通常认为的更窄。Swissmedic费用条例（SR 812.214.5）第9条a款免除新授权申请的统一费率费用。此后的所有事项均适用通常费率，即使产品具有孤儿药状态，快速审评程序附加费仍须支付。

• 免除：根据《费用条例Swissmedic》第9条a款，新授权申请的统一费率费用。
• 须支付：自2019年1月1日起需缴费的变更。
• 须支付：快速审评附加费，尽管产品具有该状态。
• 可应要求获得：根据《治疗产品法》（TPA）第11b条第4款，享有15年的文件保护，而不是任何形式的市场独占权。

文件保护必须提出申请；不会随孤儿药状态自动授予。由于瑞士完全不授予市场独占权，根据《治疗产品法》（TPA）第11b条第4款提出的申请，是与孤儿药路径相关的唯一保护工具，因此应尽早纳入日程。